אסטמה קורטיקוסטרואידים מעכבים פעילויות נוגדות IgE

קורטיקוסטרואידים מעכבים פעילויות נוגדות IgE של מתווכים מיוחדים לפתרון בעיות בתאי B מחולי אסטמה. 

אסטמה היא מחלה דלקתית כרונית, הכוללת דלקת ריאות כרונית והיצרות דרכי הנשימה הקטנות באמצעות שילוב של ייצור יתר של ריר והתכווצות שרירים חלקים. זה מאופיין בקוצר נשימה חוזר, צפצופים, שיעול, בצקת ומתח בחזה ובדרך כלל קשור לחסימת זרימת אוויר הפיכה והיענות יתר לדרכי הנשימה. יתר על כן, התקפי אסתמה קשים עלולים להוביל למקרי חירום מסכני חיים. 

פיתרון מתווכים מקדים (Specialized proresolving mediators או בקיצור: SPM) מקדמים את הרזולוציה של דלקת ומפעילים השפעה מיטיבה במודלים של בעלי חיים במחלות דלקתיות כרוניות, לרבות מחלת אסטמה. 

בעבר, הראינו כי SPM מסוימים מפחיתים את ייצור ה- IgE בתאי B מאנשים בריאים, אשר להם תפקיד קריטי במצבי אסטמה אלרגית. 

חקרנו את ההשפעות של SPM על ייצור IgE של תאי B בחולי אסטמה. תאים חד-גרעיניים בדם של חולי אסתמה טופלו ב- 17-HDHA או RvD1, ונמדדו רמות IgE. RvD1 ו- 17-HDHA הרטיבו את ייצור ה- IgE בתאי B ממרבית חולי האסטמה, ואילו תאי B מקבוצת חולים הנוטלים סטרואידים דרך הפה היו עקשניים יותר לטיפול ב- SPM. 

מנגנונים מולקולריים העומדים בבסיס האינטראקציה בין קורטיקוסטרואידים ל- SPM נחקרו על ידי טיפול בתאי B מתורמים שאינם אסתמטיים עם סטרואידים במבחנה. 

קורטיקוסטרואידים חסמו את ההשפעות המעכבות של 17-HDHA ו- RvD1 על ייצור ה- IgE של תאי B, ע"י ביטול הפעילות המדכאת של מתווכים אלה במיתוג IgE. 

קורטיקוסטרואידים הפחיתו את הביטוי של מדכא התעתיק Bcl-6, כמו גם את הפעילות המדכאת שלו על תעתיק קו הנבט של אפסילון. 

מסיקים ש- 17-HDHA ו- RvD1 יכולים להפחית את ייצור ה- IgE בחולי אסטמה שאינם לוקחים מינונים גבוהים של סטרואידים, אך קורטיקוסטרואידים מפריעים ליכולתם של תאי B להגיב למתווכים לפני פתרון.

טיפולים קונבנציונליים לאסתמה כוללים מוצרים נוגדי דלקת, כגון:  קורטיקוסטרואידים בשאיפה, מעכבי לויקוטריאן ומרחיבי סימפונות קצרים וארוכים. 

במקרים מסוימים, תסמינים שקשה לשלוט בהם מנוהלים באמצעות סטרואידים אוראליים (oral corticosteroids או בקיצור: OCS) בחולי אסתמה קשים. חשוב להכיר בכך שטיפולים אלה מתמקדים בניהול תסמיני המחלה בעיקר ע"י דיכוי התגובות החיסוניות הפרו-דלקתיות ואינם מטפלים בסיבות הבסיסיות לדלקת בדרכי הנשימה.

הפתוגנזה של אסתמה כוללת תאי חיסון דלקתיים שונים ומתווכים דלקתיים דלקתיים. 

IgE הוא נוגדן המיוצר על ידי תאי B; זה קריטי להופעה ולתחזוקה של מחלות אלרגיות חריפות וכרוניות, כמו אסתמה. 

הרוב המכריע של אנשים עם אסתמה אלרגית יש רמות IgE גבוהות בסרום. מכיוון ש- IgE הוא שחקן מפתח באסטמה אלרגית, הוא מהווה יעד עיקרי להתערבות טיפולית. 

נוגדן אנטי-IgE חד שבטי, אומליזומאב, הוכיח שהוא יעיל באסטמה אלרגית קשה כמו גם אצל אנשים עם אסתמה לא אלרגית. נוגדן חוסם זה נקשר בעיקר לנוגדן חופשי של IgE, ומונע ממנו לעורר תגובה דלקתית הנגרמת על ידי IgE. 

עם זאת, נוגדן אנטי- IgE זה אינו מדכא את תהליך ההתמיינות וההבשלה של תאים המייצרים IgE.

דלקת חריפה הינה תגובה חיסונית מגוננת המופעלת על ידי טראומה, פתוגנים, רעלים וכו ', אשר נובעת תוך מספר דקות מזיהוי אותות "סכנה" על ידי הפעלת מערכת החיסון המולדת. 

לעומת זאת, רזולוציה של דלקת היא תהליך דינמי ופעיל המווסת אינטראקציות תאיות רבות ברקמות המושפעות כדי לשחזר את ההומאוסטזיס. מחקרים מצביעים על כך שכשל בהקמת הומאוסטזיס ע"י דלקת ממושכת או רזולוציה לא מספקת עלול להוביל למצבים דלקתיים כרוניים, כגון אסתמה. לאחרונה אותרו מתווכים לפתרון פתרונות אנדוגניים, המופקים מליפידים, כחשובים בקידום רזולוציה של דלקת. 

לאחר סינתזה והפרשה, SPMs מאותתים דרך GPCRs לתווך את השפעותיהם. עד כה זוהו 5 זוגות קולטן-ליגנדים ראשוניים: RvD1 קושר GPCR 32 (GPR32), RvE1 קושר קולטן כימוקינים 23 (ChemR23) או קולטן לויקוטרין B1 (BLT1), LXA4 קושר ליפוקסין קולטן A4 / קולטן פפטיד פורמיל 2 (ALX / FPR2) ו- RvD2 קושר חלבון G מצמידים 18 (GPR18). 

פעולות אלה בתיווך קולטן של SPM הן ספציפיות לסוג התאים, והמנגנונים המדויקים אינם ידועים.

בהתחשב בתפקיד החשוב של IgE בפתופיזיולוגיה של אסטמה, המעבדה שלנו הראתה בעבר כי RvD1, ומבשר ה- RvD1 17-HDHA, מעכבים את ייצור ה- IgE של תאי B אנושיים מאנשים בריאים. זה תיווך באמצעות ביטוי משופר של מדכא התעתיק, Bcl-6, אשר בתורו דיכא את המעבר של תאי B ל- IgE. 

במחקר הנוכחי כאן, בדקנו האם 17-HDHA או RvD1 יכולים להפחית את ייצור ה- IgE בתאי B מחולי אסתמה. 

כדי לבדוק את ההשערה שלנו, גייסנו חולי אסתמה, שרובם לקחו סטרואידים בצורה שאיפה או דרך הפה, תלוי בחומרת המחלה, ובודדנו תאי B כדי לבדוק את ההשפעות של SPM. עוד בדקנו את המנגנוים שבאמצעותם SPM משפיעים על סינתזת IgE וכיצד קורטיקוסטרואידים עשויים להשפיע על השפעות SPM.

JCI Insight. 2017 Feb 9; 2(3): e88588.

Published online 2017 Feb 9. doi: 10.1172/jci.insight.88588